MAPEAMENTO INTEGRATIVO DE SUPER-ENHANCERS E SEUS GENES-ALVO NO ADENOCARCINOMA DUCTAL PANCREÁTICO
Autores
Resumo
O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é uma das neoplasias mais agressivas e letais, caracterizada por elevada heterogeneidade molecular, resistência terapêutica e baixas taxas de sobrevida. Evidências recentes indicam que alterações epigenéticas desempenham papel fundamental na progressão tumoral, destacando-se os super-enhancers, elementos regulatórios capazes de controlar programas transcricionais associados à identidade celular, plasticidade tumoral e ativação de oncogenes. Apesar dos avanços na compreensão da biologia do PDAC, ainda não está completamente esclarecido como super-enhancers adquiridos ou reprogramados durante a tumorigênese contribuem para a manutenção de estados celulares agressivos e para a heterogeneidade observada entre os tumores. O objetivo deste projeto é caracterizar o perfil de enhancers e super-enhancers no câncer pancreático e investigar como alterações genômicas, epigenéticas e regulatórias contribuem para a heterogeneidade molecular, progressão tumoral e agressividade do PDAC. Para isso, serão integrados dados públicos de larga escala de imunoprecipitação de cromatina seguida de sequenciamento (ChIP-seq) para H3K27ac, marca epigenética associada a enhancers ativos, juntamente com dados transcriptômicos de RNA-seq e RNA-seq de célula única, perfis de metilação do DNA e informações genômicas provenientes de estudos de exoma e genoma completo. Inicialmente, serão identificadas regiões de enhancers e super-enhancers por meio de algoritmos específicos de análise epigenômica, seguidas da associação desses elementos aos seus potenciais genes-alvo. Posteriormente, serão reconstruídas redes regulatórias dependentes de fatores de transcrição mestres e avaliados os impactos de mutações somáticas, variantes germinativas, alterações no número de cópias, rearranjos estruturais e padrões de metilação sobre a atividade desses elementos regulatórios. Além disso, serão realizadas análises comparativas entre tecidos pancreáticos normais, estados progenitores e amostras tumorais, visando identificar super-enhancers constitutivos, perdidos ou adquiridos durante a tumorigênese. Espera-se que o estudo produza um mapa integrado do panorama regulatório do PDAC, permitindo identificar super-enhancers associados a subtipos moleculares, progressão tumoral e agressividade clínica. Também se espera revelar genes-alvo e circuitos transcricionais críticos para a manutenção do fenótipo tumoral, bem como compreender de que forma alterações genômicas e epigenéticas convergem para sustentar programas oncogênicos. Os resultados poderão ampliar o conhecimento sobre os mecanismos regulatórios envolvidos na biologia do câncer pancreático e contribuir para a identificação de potenciais vulnerabilidades epigenéticas com relevância para futuras estratégias terapêuticas.