ANÁLISE DE REDES MOLECULARES ASSOCIADAS AO GENE ACE NO CÂNCER COLORRETAL

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Resumo

Introdução: O câncer colorretal (CCR) está entre as neoplasias mais prevalentes e letais no mundo, resultando da interação entre fatores genéticos e ambientais. A incidência é maior em idosos, mas vem aumentando em adultos mais jovens. A progressão tumoral é influenciada por inflamação crônica, estresse oxidativo, angiogênese e remodelamento do microambiente tumoral. Componentes do sistema renina-angiotensina, como ECA (enzima conversora de angiotensina) e ECA2, têm sido relacionados à proliferação celular, remodelamento vascular e modulação inflamatória, sugerindo a participação no CCR. Objetivo: Investigar o papel do gene ACE em redes moleculares associadas ao CCR, avaliando envolvimento com genes prognósticos, vias biológicas e padrão de expressão tecidual. Métodos: Dados sobre expressão do gene ECA foram obtidos nas bases TCGA e GTEx por meio da plataforma UALCAN, enquanto que sua proteica foi analisada com dados do Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC). Genes relacionados ao CCR foram obtidos por meio da plataforma The Human Protein Atlas e classificados conforme o prognóstico da doença (favorável e desfavorável). As conexões protéicas entre ECA e os genes codificados associados ao CCR foram analisadas utilizando-se a ferramenta STRING. Os genes associados à ECA foram submetidos à análise de enriquecimento funcional por meio do Enrichr. Resultados: Em tecidos não-tumorais a expressão de ECA é maior em tecidos intestinais, com destaque para o intestino delgado, em comparação aos demais tecidos. A análise transcriptômica entre amostras controle e tumorais intestinais revelou discreta redução da expressão gênica de ECA em tecidos tumorais quando comparados aos tecidos normais, embora sem significância estatística (p = 0,3). Já a análise proteômica demonstrou supressão significativa da expressão proteica de ECA em tumores colorretais primários em comparação aos tecidos normais (p = 1,48 × 10^-8). Dos 608 genes associados ao CCR, 283 estão relacionados ao prognóstico desfavorável e 327 ao prognóstico favorável. O gene ECA apresentou conectividade funcional com genes associados tanto ao prognóstico favorável quanto desfavorável. O conjunto destes genes, codificados, incluindo a ECA, estão envolvidas em processos críticos do CCR: metabolismo energético e lipídico, resposta ao estresse oxidativo (ROS), sinalização inflamatória, remodelamento vascular, proliferação celular e vias neuroendócrinas. Genes associados ao prognóstico favorável apresentaram enriquecimento em vias relacionadas à estabilidade metabólica, reparo de DNA, controle de ROS e regulação da diferenciação celular. Genes associados ao prognóstico desfavorável estão relacionados à desregulação neuroendócrina, resistência à insulina, ritmos circadianos e ativação de vias de estresse sistêmico. Conclusão: Os resultados indicam que a ECA apresenta elevada integração funcional em redes moleculares associadas ao CCR, conectando vias metabólicas, inflamatórias e vasculares relacionadas à progressão tumoral. A conectividade funcional de ECA com genes relacionados a desfechos prognósticos distintos reforça sua participação dinâmica em múltiplos circuitos biológicos envolvidos em reprogramação metabólica, angiogênese, inflamação tumoral e resposta ao estresse oxidativo. A redução significativa da expressão proteica de ACE em tumores colorretais sugere possível desregulação pós-transcricional ou adaptação do microambiente tumoral associada à progressão neoplásica. Dessa forma, o presente trabalho reforça o potencial da ECA como biomarcador molecular no CCR.