EFEITO COMBINADO DE ANTI-VEGF E HEPARINA QUIMICAMENTE MODIFICADA NA MODULAÇÃO DA ANGIOGÊNESE: PAPEL DO PROTEOGLICANO SINDECAM-4.

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Resumo

Introdução: A angiogênese patológica é um dos principais mecanismos envolvidos na progressão de doenças oculares neovasculares, incluindo a degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Além da sinalização mediada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), a matriz extracelular desempenha papel essencial na regulação da proliferação, migração e sobrevivência celular por meio de interações entre proteoglicanos de superfície celular, glicosaminoglicanos e fatores de crescimento. Dentre esses componentes, a heparina e o heparam sulfato atuam como importantes moduladores da biodisponibilidade e atividade do VEGF. Entretanto, a elevada atividade anticoagulante da heparina nativa limita sua aplicação terapêutica. Nesse contexto, a heparina 6-O-dessulfatada (Hep6-DS), uma heparina quimicamente modificada com reduzida atividade anticoagulante, tem demonstrado potencial para modular mecanismos angiogênicos dependentes da matriz extracelular. Objetivo: Avaliar os efeitos da Hep6-DS, isoladamente e em combinação com o bevacizumabe, sobre células endoteliais, investigando alterações na proliferação celular e na organização de componentes da superfície celular relacionados à regulação da angiogênese. Materiais e Métodos: Células Endoteliais de Aorta de Coelho (RAEC) foram tratadas por 24 e 48 horas com Hep6-DS e/ou bevacizumabe. Os efeitos dos tratamentos foram avaliados por ensaio de proliferação celular e por microscopia confocal para análise da expressão e distribuição do proteoglicano Syndecan-4 (Syn4) e do VEGF. Resultados e Discussão: Os tratamentos promoveram redução significativa da proliferação celular, sendo o efeito mais pronunciado na combinação de Hep6-DS (0,01 mg/mL) e bevacizumabe (0,25 mg/mL). Adicionalmente, foram observadas alterações morfológicas e redistribuição do Syndecan-4 na superfície celular, sugerindo remodelação das interações entre componentes da matriz extracelular e receptores celulares. Além disso, evidenciou-se a redução na imunomarcação de VEGF nas células tratadas com Hep6-DS, principalmente na concentração de 0,01 mg/mL Esses achados indicam que a Hep6-DS pode modular mecanismos angiogênicos não apenas por interferir na sinalização do VEGF, mas também por alterar a dinâmica dos proteoglicanos envolvidos na organização e funcionalidade do microambiente extracelular. Conclusão: Os resultados demonstram que a Hep6-DS potencializa os efeitos antiangiogênicos do bevacizumabe e influencia componentes de superfície celular associados à regulação vascular. Esses achados reforçam o potencial da Hep6-DS como estratégia adjuvante para o tratamento de doenças oculares neovasculares, como a DMRI, ampliando o bloqueio angiogênico para além da neutralização do VEGF e contribuindo para a modulação do microambiente extracelular.